মেথোট্রেক্সেট মুখ, পেশী, ত্বকের নিচে, শিরা বা মেরুদণ্ডের মাধ্যমে সপ্তাহে একবার দেওয়া হয়। প্রদাহজনিত সমস্যার ক্ষেত্রে, ট্যাবলেটগুলি চিবানো বা চূর্ণ না করে পুরো গিলে ফেলতে হবে; এটি খাবারের সাথে বা খালি পেটে নেওয়া যেতে পারে, তবে খালি পেটে শোষণ ভালো হয়। ক্যান্সারের চিকিৎসায় প্রায়শই উচ্চ মাত্রার শিরার মাধ্যমে ইনফিউশন প্রয়োজন হয়, যার জন্য আগে থেকে তরল গ্রহণ, প্রস্রাব ক্ষারীয় করা এবং লিউকোভোরিন রেসকিউ প্রয়োজন। মেরুদণ্ডের মাধ্যমে ব্যবহারের জন্য অবশ্যই প্রিজারভেটিভ-মুক্ত ফর্মুলেশন ব্যবহার করতে হবে। পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া কমাতে সাধারণত ফলিক অ্যাসিড দেওয়া হয়। কিডনির সমস্যা থাকলে (CrCl ৬০ মিলি/মিনিটের কম) ডোজ কমাতে হবে এবং ৫০ মিলি/মিনিটের নিচে হলে এটি ব্যবহার করা যাবে না। থেরাপি চলাকালীন এবং পরবর্তী অন্তত তিন মাস নারী-পুরুষ উভয়ের জন্য কঠোর জন্মনিয়ন্ত্রণ ব্যবস্থা গ্রহণ করা জরুরি।